系统性：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中作用

微血管不安亦同切换抑制剂(ACE) 2是羧甲硫氨酸ACE的词源若无，羧甲硫氨酸作用于微血管不安亦同II，这是小肠胃亦同-微血管不安亦同种系统(RAS)的主要活官能抑制剂。在2000年克林ACE2此后，迄今为止早已描述了三种主要的ACE2必要。

首先，ACE2早已形同为RAS的一个强力但球队缓冲变异，可均衡ACE的多种必要。通过靶向微血管不安亦同II，ACE2在哮喘种系统和许多其他脑部里面结果显示借助于受保护功用。

第二种ACE2被核对为引起SARS冠状流感病毒也是此次2019新冠状流感病毒的基本复合若无，而在SARS里面，ACE2的调高在流感病毒受到感染后严重呼吸系统心律不整的确诊必要里面起着关键官能功用，关于新冠状流感病毒经由ACE2的研究者文献却说前述链接。

第三，ACE2及其词源若无Collectrin以除此以外可与水路蛋白相辅相形同，并在甲状腺和消化道对的转换形同里面起着关键官能功用。

1.参阅

小肠胃亦同-微血管不安亦同种系统(RAS)在延续眼压稳态以及哺乳动若无体内体液和长芦均衡不足之处起着极为关键官能功用。RAS的极度激活与哮喘和甲状腺疾病如高眼压、哮喘和心力心律不整的确诊必要有关。小肠胃亦同作为蛋白抑制剂，可切借助于微血管不安亦同原消除微血管不安亦同I。微血管不安亦同切换抑制剂(ACE)是切借助于微血管不安亦同I消除微血管不安亦同II的极为关键官能蛋白抑制剂，微血管不安亦同II（Ang II）是RAS的极为关键官能缓冲变异，并可通过两个G蛋白催化复合若无，微血管不安亦同II复合若无1同型复合若无(AT1R)和微血管不安亦同II复合若无2同型复合若无(AT2R)起着生若无学时必要。尽管长期存在其他Ang II作用于抑制剂(如的组织蛋白抑制剂和糜蛋白抑制剂)，但上会认为ACE是缓冲RAS里面Ang II消除的极为关键官能抑制剂，也确实是唯一有效的抑制剂。

2000年，挖掘借助于了ACE的同系若无微血管不安亦同切换抑制剂2（ACE2）。随后的证据说明了，ACE2通过将Ang II过氧化物为微血管不安亦同1–7，对激活的小肠胃亦同-微血管不安亦同种系统进行时但球队缓冲。一些研究者赞成微血管不安亦同1–7的所谓缓冲功用，这一功用是通过提高多至少AT1复合若无依赖官能的功用，同样是在微肠胃和蛋白增殖不足之处。因此，微血管不安亦同1–7由于其在哮喘种系统里面的有益功用，是RAS种系统的极为关键官能均是由部分。除了带有消除微血管不安亦同-(1–7)并能之除此以外，ACE2是一种多必要抑制剂，其有益优点还确实是其功用于其他微血管活官能抑制剂的并能的结果。

随后，ACE2作为甲硫氨酸之除此以外的功用逐渐得到了阐明。同样是，在2003年后，ACE2已被核对为结核病（SARS）冠状流感病毒受到感染的一种要能复合若无，但也是压制结核病染病官能呼吸系统心律不整的一种受保护官能分子会。引人入胜的是，ACE2的结核病冠状流感病毒复合若无必要与其对Ang II过氧化物的甲醇活官能在必要上并无联系，而ACE2依赖官能的Ang II过氧化物对于呼吸系统受保护人身安全结核病同型肝脏病确诊必要的严重影响一直很关键官能。换句话说，SARS选取了带有作为呼吸系统受保护功用的ACE2作为复合若无，让针对ACE2的靶向治疗（也就是上一次的理论上）犹豫不决。

此除此以外，ACE2及其词源若无Collectrin已被核对为上皮蛋白很薄暗示惰官能水路蛋白所均需的要能分子会。Collectrin也确实在胰岛β蛋白胰岛亦同分泌和/或胰岛蛋白生长里面起着功用。

2.ACE后裔分子会

ACE在此之后在1956年被分离出来借助于来时被叫作“高眼压裂解抑制剂（hypertensin-converting enzyme）”。人类所ACE遗传物质坐落于17号基因上，字符一种180kDa蛋白，带有两个词源碱基。每个碱基都有一个为人所知的锑相辅相形同基序，His-Glu-X-X-His(HEXH基序)，这种基序长期存在于许抑制剂里面。ACE是一种I同型跨上皮细胞外膜，通过单个双键一端跨上皮细胞区锚可知在质上皮细胞上。在人类所里面，早已描述两种不尽相同的ACE同工抑制剂，一种是在呼吸系统肺脏很薄和小肠胃、肠胃、十二指肠胃和脉络丛的剪状缘上皮细胞上挖掘借助于的珍贵的体蛋白形式，另一种是极少在阴囊里面挖掘借助于的ACE生发形式。这两种ACE亚同型都是上皮细胞包蛋白，在蛋白很薄，它们作为除此以核糖抑制剂降解循环抑制剂。ACE可以从蛋白很薄乙烯，从而充当可溶官能抑制剂。然而，可溶官能ACE的生若无学时含义仍不确实。

上图1.ACE，ACE2和Collectrin的具体来说构造

每种蛋白都是带有频率抑制剂的I同型统合蛋白，用紫色透露，而跨上皮细胞碱基则用黑色透露。锑相辅相形同基序（HEMGH）在ACE里面重复使用两次，在ACE2里面重复使用一次，并且坐落于橙黄色支架透露的词源地区内。ACE2和Collectrin间的词源地区以深蓝色透露。位至少指的是每种人类所蛋白器里面的至少。

ACE2由805个均是由，是带有单一真核细胞除此以外甲醇碱基的I同型跨上皮细胞外膜。人类所ACE2遗传物质早已被克林并被有别于到X基因上。像ACE一样，ACE2有两个碱基:乙基一端甲醇碱基和双键一端碱基。甲醇碱基有一个活官能碱基便是锑合金甲硫氨酸碱基便是并且与ACE的乙基碱基结果显示借助于41.8%的乙基酸一致官能。ACE2的双键一端碱基与Collectrin有48%的乙基酸一致官能，Collectrin是一种非甲醇蛋白，在在被断言在甲状腺的便转换形同、肝脏β蛋白增殖，以及确实胰岛亦同真核细胞吐等不足之处带有极为关键官能功用。

3.ACE2必要

以前研究者掩蔽到ACE2主要在肝脏、甲状腺和阴囊里面有别于，在其他多种的组织里面低低水平暗示，尤其是结肠胃和呼吸系统，而此后的研究者也说明了ACE2在肝脏和肠胃等其他脑部里面也带有关键官能功用。在肝脏里面，ACE2在肺脏蛋白和心肌蛋白里面暗示。在甲状腺里面，ACE2分布于管状上皮蛋白的管腔很薄；在阴囊里面，暗示于阴囊肉瘤。ACE2上会可知坐落于上皮蛋白的腔面，这与ACE相所谓，ACE确实以除此以外匀分布在电磁辐射蛋白的顶上皮细胞和举例来说一侧上皮细胞间。而当SARS冠状流感病毒通过暗示ACE2的蛋白腔面进行时受到感染时，其受到感染青年队提高10倍。

3.1 ACE2的甲硫氨酸必要

ACE和ACE2都属于合金蛋白抑制剂的M2后裔，其活官能碱基具体来说渗入于蛋白除此以外很薄，倡导循环抑制剂的激素。ACE和ACE2都通过利用锑甲醇所谓应，锑与活官能碱基内保守派的甘氨酸配位，倡导水分子会对底若无正离子键的亲同样，演化形同非小分子会相辅相形同的。除了两个甘氨酸(坐落于HEXXH基序内)，还有一个甘氨酸碱基参与锑离子的配位，坐落于ACE和ACE2里面HEXXH基序的23个的一端。与诱发(MLN4760)相辅相形同的ACE2相对于，天然ACE2的构造归纳揭示了一个大的“铰链直角”运动，其里面甲硫氨酸碱基的甲醇亚碱基I和II体现借助于从开放到填满的彻底改变。这种运动是由诱发的相辅相形同引起的，并为甲醇重新有别于极为关键官能碱基。

上图2. ACE2在小肠胃亦同-微血管不安亦同种系统里面的功用示意上图

微血管不安亦同I（Ang I； DRVYIHPFHL）充当ACE（一种二抑制剂基羧甲硫氨酸）的底若无，并被裂解为微血管不安亦同II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活官能抑制剂。 ACE2甲醇并灭活微血管不安亦同II，并消除微血管扩张抑制剂微血管不安亦同1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该抑制剂与Mas复合若无相辅相形同和/或过氧化物为非活官能抑制剂。 蓝色箭头指示ACE乙烯碱基； 蓝色箭头结果显示ACE2乙烯碱基。应当表明，ACE2是一种非依赖官能蛋白抑制剂，可以乙烯多种其他底若无，例如Apelin。

尽管有雷同之处，ACE和ACE2的必要不尽相同；ACE从其底若无(二抑制剂基甲硫氨酸，DPP)里面无罪释放一个化合物端二抑制剂，而ACE2则切借助于一个(单羧甲硫氨酸)。ACE2甲醇可在甘氨酸和疏水或溶化合物一端碱基间优先降解的底若无的抑制剂。当AngI由ACE裂解形同强效微肠胃剂AngII时，ACE2可乙烯Ang I，消除推测为无活官能的微血管不安亦同1-9抑制剂，然后可以通过ACE或其他甲硫氨酸裂解为微血管扩张抑制剂Ang1-7。另除此以外，ACE2可如此一来激素Ang II消除微血管不安亦同1–7，其效率高于将Ang I裂解为微血管不安亦同1–9。ACE2晶体构造的解析度结果显示，这些底若无依赖官能差异是由于精氨酸-273与底若无的化合物一端演化形同长芦桥（Salt-bridger），导致ACE2里面相辅相形同囊更大，而在ACE里面，该碱基被更大的谷氨乙基胺碱基取代。虽然有已知的演化形同Ang 1-7的抑制剂，例如冈贝特林(neprilysin)、脯氨乙基内甲硫氨酸24.26和thimet若无甲硫氨酸，但ACE2的核对更进一步赞成了Ang 1-7的生若无学时含义。这种抑制剂已被断言与G蛋白催化复合若无Mas相互功用，依赖官能其微血管受保护功用。ACE2还功用于抑制剂Apelin-13和Apelin-36的化合物一端，并在体除此以外以高甲醇效率从其里面切借助于借助于。Apelin小分子会首先为77个前激亦同，后加工形同36个抑制剂的apelin-36；更进一步蛋白降解切借助于消除Apelin-13。Apelin-13种系统给药官能倡导大鼠和大鼠高眼压。引人入胜的是，Apelin-13 (F13A)的化合物一端碱基的；也夺去了其降压功用，并更进一步拮抗野生同型Apelin-13的功用，推测ACE2在Apelin抑制剂激素里面带有功用。

ACE降解Ang I均需要阴离子参与。同样，ACE2活官能也受阴离子的缓冲。然而，阴离子长期存在可提高ACE2对Ang I的降解，但诱发了AngII的乙烯。有人提借助于氯化若无相辅相形同会引起活官能碱基构象的细微变异，这种变异会倡导或阻碍底若无相辅相形同。阴离子提高至至少100兆摩尔，虽然仍位处人血里面生物体浓度，但已可提高ACE2对Ang I的切借助于，减少了ACE2对AngII的切借助于，。这将带有提高微肠胃官能的Ang II在甲状腺里面发散浓度的功用，此胸部微肠胃官能的Ang II和ACE2都有高低水平的暗示，且蛋白除此以外阴离子低水平波动较多。

3.2 .ACE2甲醇活官能的诱发和活化剂

各种ACE诱发，如卡托贝特和赖诺贝特不严重影响ACE2的活官能，而ACE2活官能可被二抑制剂Pro-Phe诱发，并且据此早已开发了特可知的ACE2诱发，例如抑制剂类似若无DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-双键-2-[3- (3，5-丙醇芳基)-3H-萘4-基]-化疗基]-4-苯基二苯基)。MLN 4760是第一个基于Ang I的化合物端二抑制剂(His-Leu)合理所设计的ACE2诱发，带有较高的效价(Ki=0.44 nM)和依赖官能。ACE2对ACE的所谓缓冲轴促使研究者人员考虑ACE2对动若无模同型哮喘疾病的确实严重影响。通过遗传物质治疗或重新组建蛋白进行时ACE2治疗毕竟改善了高眼压、颈动脉粥样增生和甲状腺疾病。基于自由电子构象的药官能若无筛选明确了两种ACE2激活剂化合若无(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，以除此以外可里面度进一步提高ACE2活官能。然而，唯不确实这些化合若无的依赖官能。

3.3 ACE2的甲硫氨酸非依赖官能必要

尽管ACE2作为甲硫氨酸甲醇Ang II乙烯，但在在的研究者说明了ACE2的跨上皮细胞区也带有生若无学时必要。2003年，结核病疫情威胁到极少有球性，ACE2被核对为致病流感病毒结核病冠状流感病毒的必要复合若无。暗示ACE2非甲醇活官能突变的蛋白一直准许结核病流感病毒受到感染，这说明了ACE2的甲硫氨酸功用对于结核病流感病毒转至消化道蛋白不是要能的。与生若无学时结果值得注意，构造归纳说明了，结核病冠状流感病毒Spike蛋白交谈ACE2甲醇碱基的亚碱基I的顶端，但不严重影响亚碱基II，也不填满甲硫氨酸活官能碱基。当结核病同型肝脏病冠状流感病毒与ACE2连接时，ACE2的除此以外碱基被乙烯，而跨上皮细胞碱基被内在化，使流感病毒表面-消化道蛋白更进一步相结合。因此，尽管详细的必要仍不确实，但ACE2的跨上皮细胞区与结核病冠状流感病毒-复合若无复合若无在结核病冠状流感病毒受到感染里面从蛋白上皮细胞到蛋白器的水路有关。

上图3. ACE2的翻译后；也； 自然地和开裂

SARS冠状流感病毒（SARS-CoV）以Clathrin蛋白依赖官能方式则与ACE2相辅相形同并内在化，以使其转至蛋白。 上皮细胞相结合是通过蛋白抑制剂（例如胰蛋白抑制剂或furin蛋白抑制剂）Spike依赖官能激活，流感病毒RNA被无罪释放到蛋白器里面，从而导致SARS受到感染。 跨上皮细胞蛋白抑制剂（ADAM17）切借助于ACE2的蛋白除此以外近上皮细胞地区，将甲醇活官能的真核细胞除此以外具体来说无罪释放到蛋白除此以外生态里面。 唯不确实这种ACE2乙烯有否有助于SARS确诊。

上图4. ACE2与B0AT1水路蛋白的相互功用

ACE2与B0AT1水路蛋白（SLC6A19）相互功用，这是消化道上皮蛋白里面该水路蛋白的电磁辐射很薄暗示所要能的。 唯不确实ACE2的切借助于有否有助于为B0AT1提供惰官能。

大鼠甲状腺分离出来的Collectrin遗传物质在便生收集管里面的暗示归纳。Collectrin与ACE2的化合物一端有47.8%的同一官能；然而，与ACE2不尽相同，Collectrin考虑到活官能羧甲硫氨酸甲醇碱基（上图1）。初次报告日志了Collectrin有别于在给可知管上皮蛋白的蛋白器里面，但更进一步的研究者说明了Collectrin主要有别于在近端管状上皮蛋白的剪状缘(管腔侧)。通过对大鼠的遗传物质有别于研究者，偶遇挖掘借助于Collectrin是惰官能水路蛋白的关键官能缓冲变异。Collectrin敲除大鼠的尿液里面借助于现过量的惰官能(嘧啶和天冬氨酸)。生命体研究者说明了，Collectrin与B0AT1惰官能水路蛋白相辅相形同，并对这些水路蛋白在小肠胃近端粘液便转换形同所均需的蛋白很薄的正确暗示起极为关键官能功用。尽管构造雷同，ACE2这不与甲状腺里面的水路蛋白相辅相形同，而是与消化道里面的水路蛋白相辅相形同，在消化道里面ACE2离地暗示，被转换形同。而ACE2的这一必要与其甲硫氨酸活官能无关，其甲硫氨酸活官能不是与水路蛋白配对所要能。

上图1.ACE，ACE2和Collectrin的具体来说构造

每种蛋白都是带有频率抑制剂的I同型统合蛋白，用紫色透露，而跨上皮细胞碱基则用黑色透露。锑相辅相形同基序（HEMGH）在ACE里面重复使用两次，在ACE2里面重复使用一次，并且坐落于橙黄色支架透露的词源地区内。ACE2和Collectrin间的词源地区以深蓝色透露。位至少指的是每种人类所蛋白器里面的至少。

4.ACE2暗示的缓冲

4.1 .ACE2的转录调控

ACE2在此之后是运用于人类所心律不整官能心室的cDNA月刊少年克林的，而ACE2 mRNA低水平的暗示则根据生物体和解剖前提而动态变异。现阶段越来越多的证据说明了，ACE诱发或AT1复合若无阻滞剂对RAS的诱发功用会调升ACE2mRNA的暗示。诱发长芦皮质激亦同（或醛固酮）确实通过诱发应激而提高了巨噬蛋白里面的ACE2 mRNA。有至少Ang II、蛋白变异和NF-κB在内的水肿频率确实会诱发ACE2转录。干扰亦同-γ和白蛋白介亦同-4调高上皮蛋白里面ACE2遗传物质的暗示。因此，水肿频率，有至少Ang II、蛋白变异和核变异κB，以除此以外确实诱发ACE2转录。

Ace2敲除大鼠肝脏肺部正向遗传物质的调升。的组织发散肺部提高了人和大鼠哮喘里面ACE2的暗示但在大鼠模同型研究者里面，没有掩蔽到哮喘里面ACE2遗传物质低水平的变异。ACE2过分暗示诱发肝脏形同纤维蛋白肺部正向的纤维蛋白作用于。在肺部的呼吸系统外周蛋白里面，肺部以前的ACE2遗传物质低水平消退，HIF（肺部正向变异）-1α积累后的后半期提高至近似于基线低水平。因此，低氧前提下ACE2暗示的调控一直难以明确，确实是生态或蛋白/脑部依赖官能的。极少有所谓式维甲酸也结果显示借助于能提高渐进高眼压大鼠的ACE2遗传物质低水平。肝蛋白核变异1β (HNF-1β，TCF2)学时甲状腺的都必要约略了解，是一种的组织依赖官能转录变异，其在人类所里面的突变确实会导致小肠胃囊肿、生殖器畸形、肝脏萎缩和MODY5。在蛋白系里面，ACE2被核对为HNF-1β的如此一来靶遗传物质，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β相辅相形同碱基。ACE2词源若无Collectrin坐落于靠近X基因上的ACE2碱基，也是HNF-1转录变异的靶遗传物质，有至少肝脏β蛋白里面的HNF-1α和小肠胃上皮蛋白里面的HNF-1β。因此，我们可以推测ACE2和Collectrin遗传物质的暗示是由HNF-1转录变异协同缓冲的。

4.2 .ACE2开裂和自然地

ACE2被核对为结核病冠状流感病毒复合若无，据刊文，ACE2作为值得注意分子会和/或其跨上皮细胞区在受到感染时与结核病流感病毒除此以外壳一起被自然地，此内吞功用对流感病毒受到感染至关关键官能。即使重新组建SARS很薄化合物 Spike蛋白与ACE2相互功用时，自然地也能发生。早已有人提借助于两种唯一可，即Clathrin蛋白依赖官能和非依赖官能结核病同型肝脏病冠状流感病毒转至靶蛋白唯一可。然而，ACE2蛋白器尾端的功用是有引起争议的；例如在另一项研究者里面，ACE2蛋白器尾端的缺失这不严重影响结核病同型肝脏病-CoV的转至，但它会弱化这一更更进一步。与ACE雷同，ACE2可受到近上皮细胞乙烯惨剧(开裂)的严重影响，无罪释放甲醇活官能真核细胞除此以外碱基。佛波酯、离子霉亦同、内毒亦同、白蛋白介亦同-1β或坏死变异α可诱发该更更进一步。开裂是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，坏死变异-α裂解抑制剂；上图3)依赖官能，ADAM17-敲除蛋白里面，ACE2开裂减少。此除此以外，钙调蛋白相辅相形同碱基在ACE2的真核细胞质尾端部被核对，钙调蛋白的诱发提高ACE2真核细胞除此以外碱基向培养上清液的无罪释放（开裂）。尽管因为循环ACE2和残留的真核细胞内碱基的功用唯未明确，因为ACE2真核细胞除此以外碱基开裂的生物体功用一直难以明确，但开裂确实与结核病同型肝脏病-CoV蛋白的转至和克隆有关，并且ADAM17诱发可在体除此以外诱发结核病同型肝脏病-CoV的克隆。

引文：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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